Cistatin F kot mediator imunske supresije v mikrookolju glioblastoma
Oznaka in naziv projekta
J3-2516 Cistatin F kot mediator imunske supresije v mikrookolju glioblastoma
J3-2516 Cystatin f as a mediator of immunosuppression in glioblastoma microenvironment
Logotipi ARRS in drugih sofinancerjev
Projektna skupina
Vodja projekta: dr. Milica Perišić Nanut
Sodelujoče raziskovalne organizacije: Povezava na SICRIS
Sestava projektne skupine: Povezava na SICRIS
Vsebinski opis projekta
Glioblastom multiforme (GBM) je eden izmed najbolj agresivnih in smrtonosnih oblik raka. Kljub obsežni terapiji z uporabo maksimalne kirurške odstranitve tumorja in kombinacijo radio in kemoterapije, je mediana preživetja pacientov le 15 do 19 mesecev, saj pride do ponovitve bolezni. Razvoj novih terapevtskih pristopov za zdravljenje glioblastoma je nujen, za izboljšavo prognoze pacientov. Zanimanje za adoptivno imunoterapijo se v zadnjih letih povečuje, zaradi uspešnih rezultatov zdravljenja napredovanih trdnih tumorjev. Obetavni rezultati za zdravljenje glioblastoma so bili doseženi z uporabo adoptivnih T celičnih terapij, kot so tumor-infiltrirajoči limfociti (TIL) in T celice, ki izražajo himerne antigenske receptorje (CAR). Vendar lahko efektorske celice izgubijo njihovo funkcijo v imunosupresivnem mikrookolju glioblastoma. Poglavitni izziv za uspešno zdravljenje glioblastoma je razumevanje imunske sestave tumorskega mikrookolja in odkritje mediatorjev imunske supresije, ki so dobre terapevtske tarče. Odkrili smo proteazni zaviralec cistatin F, ki znižuje citotoksičnost efektorskih celic, kot so NK celice in citotoksični limfociti T. Pokazano je bilo, da se cistatin F povišano izraža v glioblastomskem tkivu pacientov in to povišanje izražanja je koreliralo s slabšo prognozo za paciente. Posebne značilnosti tega zaviralca, kot so zunajcelična dimerna oblika, aktivacijska peptidaza, glikozilacija, internalizacija in transport v endo/lizosomalne vezike razlikuje cistatin F od ostalih peptidaznih zaviralcev in zagotavlja selektivno ciljanje procesov v citotoksičnih celicah, z zanemarljivimi učinki na netarčne celice. V okviru predlaganega projekta bomo preučili izražanje in transport cistatina F ter tarčnih peptidaz v mikrookolju glioblastoma. Razvili bomo orodja, s katerimi bomo zmanjšali razpoložljivost in aktivnost cistatina F v tumorskem mikrookolju, z namenom, da pokažemo, da lahko z zmanjšanjem izražanja cistatina F v tumorskem mikrookolju, dosežemo boljšo učinkovitost ubijanja NK celic. Osnovni podatki sofinanciranja so dostopni na spletni strani. https://cris.cobiss.net/ecris/si/sl/project/18279.
Faze projekta in opis njihove realizacije
1. Faza Identificirati celični vir cistatina F, analizirati njegov znotraj in zunajcelični transport in glavne tarčne peptidaze v celicah iz GBM mikrookolja
2. Faza Razviti nova in preizkusiti že obstoječa orodja za zmanjšanje dostopnosti, aktivnosti in znotraj in zunajceličnega transporta cistatina F
3. Faza Proučiti vpliv zmanjšanja izražanja cistatina F na citotoksičnost NK celic proti celicam GBM.