Z3-9273 Uporaba inhibitorjev katepsinov B in X za izboljšanje protitumorne terapije

Nazaj na seznam za leto 2018

Oznaka in naziv projekta

Z3-9273 Use of cathepsin B and X inhibitors for the improvement of antitumor therapy

Logotipi ARRS in drugih sofinancerjev

Projektna skupina

Vsebinski opis projekta

Učinkovitost zdravljenja raka je omejena z razvojem rezistence in s ponovnim pojavom raka. Pri heterogenih tumorjih je večina trenutno razpoložljivih terapevtskih pristopov usmerjena proti hitro delečim se diferenciranim celicam, medtem ko manjša populacija tumorskih matičnih celic (TMC) preživi in omogoča ponovni pojav tumorjev. Za premagovanje omejitev obstoječe protitumorne terapije in za podaljšanje obdobja brez ponovitve bolezni zato potrebujemo nove terapevtske pristope, ki bi bili učinkoviti tudi proti TMC. Katepsina B in X predstavljala molekulske tarče, z regulacijo katerih bi lahko izboljšali terapijo usmerjeno tudi proti TMC. Pri raku sta ti sorodni lizosomski cisteinski karboksipeptidazi povezani z manj diferenciranim celičnim fenotipom in kot so je bilo pred kratkim pokazano, lahko spreminjajo fenotip tumorskih celic med epitelnim in mezenhimskim. Poleg tega so v večjih količinah prisotni tudi v TMC. Povečano aktivnost katepsinov B in X lahko selektivno reguliramo na več ravneh, vključno s specifičnimi nizko molekularnimi inhibitorji, ki smo jih pred kratkim razvili v naši skupini. Predpostavljamo, da lahko inhibitorji katepsinov B in X povečajo diferenciacijo TMC in izboljšajo učinkovitost običajne kemoterapije. V predlaganem projektu bomo kombinirali selektivne reverzibilne inhibitorje katepsinov B in X z uveljavljeno kemoterapijo, usmerjeno proti diferenciranim tumorskim celicam. Ovrednotili bomo vpliv kombinacij na diferenciacijo TMC in testirali končni učinek na celično smrt in na funkcijske lastnosti tumorskih celic na in vitro modelih celične migracije in invazije ter in vivo na modelih tumorske rasti in metastaziranja. Naš predlagani projekt tako predstavlja inovativen pristop pri premagovanju omejitev obstoječe protitumorne terapije z namenom, da se izognemo rezistenci na terapijo in ponovnem pojavu raka.

Osnovni podatki sofinanciranja so dostopni na spletni strani. Povezava na SICRIS.

Faze projekta

Faza: Selekcija inhibitorjev Kat B in X ter njihov vpliv na diferenciacijo TMC.
Faza: Testiranje protitumornih lastnosti izbranih reverzibilnih inhibitorjev Kat B in X v kombinaciji z obstoječimi kemoterapevtiki z vrednotenjem njihovega učinka na viabilnost celic in njihov fenotip.
Faza: Vrednotenje inhibicije Kat B in X v kombinaciji z obstoječo kemoterapijo na funkcijske lastnosti diferenciranih tumorskih celic in TMC.
Faza: Vrednotenje učinka inhibicije Kat B in X samostojno ali v kombinaciji z obstoječo kemoterapijo na diferenciacijo tumorskih celic in tvorbo TMC in vivo z uporabo mišjih modelov tumorske rasti in metastaziranja.

Bibliografske reference

SICRIS

1.01 Izvirni znanstveni članek

VAN DE WALLE, Tim, BRIAND, Marina, MITROVIĆ, Ana, SOSIČ, Izidor, GOBEC, Stanislav, KOS, Janko, et al. Synthesis of novel nitroxoline analogs with potent cathepsin B exopeptidase inhibitory activity. ChemMedChem. 2020, vol. 15, iss. 24, str. 2477-2490. ISSN 1860-7187. https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cmdc.202000402, DOI: 10.1002/cmdc.202000402. [COBISS.SI-ID 24827139]
KNEZ, Damijan, SOSIČ, Izidor, MITROVIĆ, Ana, PIŠLAR, Anja, KOS, Janko, GOBEC, Stanislav. 8-hydroxyquinoline-based anti-Alzheimer multimodal agents. Monatshefte für Chemie. 2020, vol. 151, str. 1111-1120, graf. prikazi. ISSN 0026-9247. https://link.springer.com/article/10.1007/s00706-020-02651-0#citeas, DOI: 10.1007/s00706-020-02651-0. [COBISS.SI-ID 22167555]
KNEZ, Damijan, SOSIČ, Izidor, PIŠLAR, Anja, MITROVIĆ, Ana, JUKIČ, Marko, KOS, Janko, GOBEC, Stanislav. Biological evaluation of 8-Hydroxyquinolines as multi-target directed ligands for treating Alzheimer's disease. Current Alzheimer research. 2019, vol. 16, iss. 9, str. 801-814. ISSN 1567-2050. http://www.eurekaselect.com/175539/article, DOI: 10.2174/1567205016666191010130351. [COBISS.SI-ID 4835441]
MITROVIĆ, Ana, KLJUN, Jakob, SOSIČ, Izidor, URŠIČ, Matija, MEDEN, Anton, GOBEC, Stanislav, KOS, Janko, TUREL, Iztok. Organoruthenated nitroxoline derivatives impair tumor cell invasion through inhibition of cathepsin B activity. Inorganic chemistry. [Print ed.]. 16 Sep. 2019, vol. 58, iss. 18, str. 12334-12347, ilustr. ISSN 0020-1669. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.inorgchem.9b01882, DOI: 10.1021/acs.inorgchem.9b01882. [COBISS.SI-ID 4769905]

1.02 Pregledni znanstveni članek

MITROVIĆ, Ana, KOS, Janko. Nitroxoline : repurposing its antimicrobial to antitumor application. Acta Biochimica Polonica. 2019, vol. 66, no. 4, str. 2904-1-2904-11. ISSN 1734-154X. DOI: 10.18388/abp.2019_2904. [COBISS.SI-ID 32978215]
BREZNIK, Barbara, MITROVIĆ, Ana, LAH TURNŠEK, Tamara, KOS, Janko. Cystatins in cancer progression : more than just cathepsin inhibitors. Biochimie. 2019, vol. 166, str. 233-250. ISSN 0300-9084. DOI: 10.1016/j.biochi.2019.05.002. [COBISS.SI-ID 32336423],

Vabljeno predavanje (1.10 Objavljeni povzetek znanstvenega prispevka na konferenci (vabljeno predavanje)):

Molecular interactions: minisymposium 2018, 14.11.–15.11.2018, Ljubljana

MITROVIĆ, Ana, KLJUN, Jakob, SOSIČ, Izidor, URŠIČ, Matija, GOBEC, Stanislav, TUREL, Iztok, KOS, Janko. Ruthenium complexes with nitroxoline and its derivatives as novel inhibitors of cathepsin B activity in tumor progression. [COBISS.SI-ID 31874343]

Predavanja (1.12 Objavljeni povzetek znanstvenega prispevka na konferenci):

CSC 2020, 3rd International Conference "Cancer Stem Cells: Impact on Treatment", 13.12.–17.12.2020, Virtualno

MITROVIĆ, Ana, KOS, Janko. Targeting cysteine cathepsins B and X impairs cancer stem cells. [COBISS.SI-ID 54305795]

13th Meeting of the Slovenian Biochemical Society with International Participation = 13. srečanje Slovenskega biokemijskega društva z mednarodno udeležbo, 24.9.–27.9.2019, Dobrna

MITROVIĆ, Ana, KOS, Janko. Cyteine cathepsins B and X in cancer stem cells. [COBISS.SI-ID 4804721]

43rd FEBS Congress, Biochemistry forever, 7.7.–12.7.2018, Praga, Češka

MITROVIĆ, Ana in sod. Cathepsin X inhibitors impair tumor progression and improve cathepsin B directed antipeptidase therapy in vitro and in vivo, FEBS open bio. [COBISS.SI-ID 31555879]

FEBS3+ Conference: From molecules to living systems, 2.9.–5.9.2018, Siófok, Madžarska

MITROVIĆ, Ana in sod. Cathepsin X inhibitors: novel opportunity to impair tumor progression and improve cathepsin B directed antitumor therapy. [COBISS.SI-ID 31663143]

Predavanja (1.12 Objavljeni povzetek znanstvenega prispevka na konferenci):

Minisymposium Tumor Microenvironment: tumor-immune cell interactions, 24.9.2019, Ljubljana

MITROVIĆ, Ana. Cathepsins B and X in tumor cell plasticity [COBISS.SI-ID 32731943]

14th Annual EORTC PathoBiology Group Meeting, 12.9–14.9.2019, Istanbul, Turčija

MITROVIĆ, Ana. Increase levels of cysteine cathepsins B and X correlate with less differentiated tumor cell phenotype [COBISS.SI-ID 32679719]

Posterji (1.12 Objavljeni povzetek znanstvenega prispevka na konferenci):

Cutting Edge, scientific conference for young researchers, 17.9.2019, Ljubljana

MITROVIĆ, Ana, in sod. Organoruthenated nitroxoline inhibitors of cathepsin B with potent antimetastatic properties. [COBISS.SI-ID 32746023]

44th FEBS Congress, From Molecules to Living Systems, 6.7.–11.7.2019, Krakov, Poljska

MITROVIĆ, Ana, KOS, Janko. Cysteine cathepsins B and X: increased expression in cancer stem cells FEBS open bio. [COBISS.SI-ID 32520743]

11th General Meeting of the International Proteolysis Society, 'Interfaces in Proteolysis', 29.9.–4.10.20219, Mariánské Lázně, Češka

MITROVIĆ, Ana, KOS, Janko. Cysteine cathepsins B and X as targets to impair cancer stem cells. [COBISS.SI-ID 32746279]

Goodbye flat biology: in vivo inspired cancer biology and therapy, EACR, 9.9.–12.9.2018, Berlin, Nemčija

MITROVIĆ, Ana, in sod. Selective cathepsine X inhibitor significantly decrease tumor progression and improve cathepin B directed antitumor therapy in vitro and in vivo. [COBISS.SI-ID 31691047]

CSC 2018, 2nd International Conference "Cancer Stem Cells: Impact on Treatment", 11.12.–15.12.2018, Seefeld, Tyrol, Austrija

MITROVIĆ, Ana, KOS, Janko. Cancer stem cells express increased levels of cysteine cathepsins B and X. [COBISS.SI-ID 31975463]

Somentor pri magistrskih delih (bolonjski študij):

ZUPANČIČ, Urban. Izolacija in karakterizacija tumorskih matičnih celic iz celičnih linij raka dojke in ovrednotenje izražanja katepsinov B in X v njih [COBISS.SI-ID 4885617]
BOLČINA, Lara. Vrednotenje novih zaviralcev katepsina V [COBISS.SI-ID 21019395]

Nazaj na seznam projektov po letih