S posnemanjem endogenih lipidnih delcev do magnetno-odzivnih nanostruktur za izboljšano dostavo zdravil in nanodelcev
Oznaka in naziv projekta
J2-3040 S posnemanjem endogenih lipidnih delcev do magnetno-odzivnih nanostruktur za izboljšano dostavo zdravil in nanodelcev
J2-3040 Magnetically-controllable nanocarriers mimicking endogenous lipid particles for improved drug/nanoparticle delivery
Logotipi ARRS in drugih sofinancerjev
Projektna skupina
Vodja projekta: prof. dr. Darko Makovec (10372) - IJS
Sodelujoče raziskovalne organizacije:
Sestava projektne skupine:
doc. dr. Slavko Kralj (29529), Odsek za sintezo materialov, IJS
doc. dr. Sašo Gyergyek (26478), Odsek za sintezo materialov, IJS
prof. dr. Darja Lisjak (15148), Odsek za sintezo materialov, IJS
prof. dr. Igor Križaj (00412), Odsek za molekularne in biomedicinske znanosti, IJS
prof. dr. Toni Petan (20213), Odsek za molekularne in biomedicinske znanosti, IJS
prof. dr. Nataša Poklar Urlih (10873), Biotehnična fakulteta, Univerza v Ljubljani
Vsebinski opis projekta
Dostava na ciljano mesto v telesu je ključna za uporabo nanodelcev (ND) v medicini in vivo. Danes dostava temelji na vodnih suspenzijah ND s posebno prilagojenim površinskim slojem hidrofilnih molekul. Vendar pa ima ta strategija mnoge pomanjkljivosti, predvsem povezane z aglomeracijo, problemi pri vezavi molekul na ionske ND, metodo priprave ND je potrebno prilagoditi vsaki vrsti ND in površinskih molekul posebej, itd. Taka strategija v splošnem tudi ne omogoča istočasne dostave lipofilnih molekul, kot so zdravilne učinkovine in fluoroforji. Kot alternativo dostavi hidrofilnih ND predlagamo skoraj povsem spregledano možnost dostave lipofilnih ND. Razvili bomo novo univerzalno in vsestransko metodo za sintezo novih dostavnih nanonosilcev (DNN). DNN smo načrtovali tako, da bodo lahko izkoristili človeško presnovo lipidov. Proste maščobne kisline se prenašajo skozi vodni medij v telesu v obliki kompleksa s plazemskim albuminom, medtem ko se trigliceridi in holesterilni estri prenašajo v lipoproteinih – lipidnih delcih, sestavljenih iz hidrofobnega jedra in zunanje lupine iz fosfolipidov in apolipoproteinov. Z oponašanjem endogenih lipidnih delcev, lipoproteinov in kompleksov maščobnih kislin s plazemskim albuminom, bomo omogočili hkratno dostavo velike količine različnih hidrofobnih ND in lipofilnih molekul vgrajenih v lipidno notranjost DNN.
DNN bodo vsebovali magnetne heksaferitne nanoploščice (NPL), ki bodo omogočile sprostitev tovora sproženo z vzbujanjem NPL z izmeničnim magnetnim poljem nizke frekvence (t.i., magnetno-mehansko aktuacijo). NPL bodo tudi omogočale magnetno ciljano dostavo DNN in diagnostiko, npr. z MRI.
Učinkovitost in vsestranskost DNN bomo pokazali z dostavo različnih ND in molekul v celice in vitro:
(i.) Razen tega, da bodo NPL zagotovile odzivnost NDD na magnetno polje, bodo predstavljale tudi tovor dostave. Izboljšana dostava magnetnih NPL bo omogočila izboljšanje učinkovitosti magneto-mehanskega uničevanja rakavih celic. V našem zadnjem projektu smo že dokazali, da NPL izpostavljene izmeničnemu magnetnemu polju lahko razbijejo fosfolipidni dvosloj, vendar pa bo za njihovo uspešno uporabo pri zdravljenju raka potrebno povečati količino dostavljenih NPL v celice.
(ii.) Kombinirana dostava ND, ki vsebujejo Fe (NPL in magnetitnih ND), in polinenasičenih maščobnih kislin v celice bo omogočila feroptozo, nedavno odkrito obliko programirane celične smrti. Tak pristop uničevanja rakavih celic še nikoli niso preučevali.
(iii.) Vgradnja v lipidna jedra DNN bo zaščitila fluorescentne fluoridne ND pred raztapljanjem v bioloških tekočinah med dostavo. Po dostavi v celice pa bomo citotoksične specije, ki se sproščajo med raztapljanjem ND, uporabili za morebitno uničenje rakavih celic - kot osnovo za popolnoma nov pristop k ciljani kemoterapiji.
Aβ
Osnovni podatki sofinanciranja so dostopni na spletni strani SICRIS.
Faze projekta in opis njihove realizacije
1. Faza: Sinteza in hidrofobizacija nanodelcev, priprava hidrofobnih suspenzij in njihova karakterizacija.
2. Faza: Sestavljanje novih dostavnih nanonosilcev v emulzijah in njihova karakterizacija.
3. Faza: Magnetno proženje sproščanja dostavljenega tovora iz dostavnih nanonosilcev
4. Faza: Analiza vnosa dostavnih nanonosilcev v rakave celice in vitro
5. Faza: Demonstracija učinkovitosti dostavnih nanonosilcev
- 5.1. Magneto-mehansko razbijanje rakavih celic
- 5.2. Feroptoza
- 5.3. Citotoksičnost fluoridnih nanodelcev