Napake v jedrnem transportu pri frontetemporalni demenci
Oznaka in naziv projekta
N3-0141 Napake v jedrnem transportu pri frontetemporalni demenci
N3-0141 Nuclear transport defects in frontotemporal dementia
Logotipi ARRS in drugih sofinancerjev
Projektna skupina
Vodja projekta: prof. dr. Boris Rogelj
Sodelujoče raziskovalne organizacije: Povezava na SICRIS
Sestava projektne skupine: Povezava na SICRIS
Vsebinski opis projekta
Vsebinski opis projekta Nevrodegenerativne bolezni s staranjem prebivalstva postajajo glavno breme javnemu zdravstvu in svetovni ekonomiji. Kljub velikim napredkom v nevroznanosti v zadnji polovici stoletja, še vedno nimamo zdravil, ki bi znatno izboljšale stanje pacientov z nevrodegenerativnimi boleznimi. Raziskave se morajo nadaljevati, dokler zdravil ne odkrijemo, tako takih, ki ozdravijo bolezen, kot takih, ki učinkovito zdravijo simptome. Mnoge raziskave nevrodegenerativnih bolezni kažejo, da je okvarjen jedni transport eden od glavnih mehanizmov, ki vodijo v degeneracijo nevronov. Napake pri tem procesu povzročijo, da se proteini kot so transkripcijski faktorji, jedrni protein in ribonukleokompleksi napačno lokalizirajo in akumilirajo, kar vodi v izgubo celične homeostaze, kar je značilno za različne nevrodegenerativne bolezni in bolezni, povezane s staranjem. Napake v jedrnem transportu so najbolj očitne pri frontotemporalni lobarni degeneraciji (FTLD) in amiotrofični lateralni sklerozi (ALS). Napačna lokalizacijaproteinov v citoplazmi, njihova agregacija in odsotnost RNA-vezavnih proteinov v jedru so značilne patološke slike pri ALS in FTLD. Pri približno 95-odstotkih pacientov z ALS in 60-odstotkih z FTLD se agregira protein TDP-43, zato se primeri imenujejo TDP-43 proteinopatije. Pomembno je tudi dejstvo, da je pri 60-odstotkih pacientov z Alzheimerjevo boleznijo tudi izražena TDP-43 patologija. V naši prejšnji skupni študiji smo opazili drastično redukcijo jedrnega receptorja CSE1L (cell apoptosis susceptibility, znan tudi kot CAS) pri FTLD-TDP vzorcih in hkrati pokazali, da redukcija CSE1L v človeških celicah povzroči akumulacijo TDP-43 v citoplazmi.
Posledično je zelo pomembno, da definiramo in karakteriziramo vrste in podvrste nevrodegenerativnih bolezni, ki so povezane z redukcijo CSE1L. Post-mortem tkiva pokažejo le končno stanje bolezni, zato moramo določiti, kakšen pomen ima redukcija proteina CSE1L. Ali je neposredno vpleten v proces nastanka bolezni ali je le spremljajoči fenomen celične degeneracije, ki jo povzročijo spremembe v drugih, za bolezen ključnih faktorjih? Ker je gen za CSE1L esencialen, bi imela njegova izguba kritične posledice za celico. V našem objavljenem delu smo pokazali neposredno zvezo med znižanjem izražanja CSE1L in kopičenjem TDP-43 v citoplazmi preko napačne lokalizacije proteinov KPNA, ki so pomembni faktorji pri vnosu proteinov v jedro. Kot del tega predloga bomo razširili dosedanje delo tako, da bomo določili in vivo interakcije CSE1L in karakterizirali njihovo lokalizacijo, ko primanjkuje proteina CSE1L v celicah ali v bolezensko relevantnih možganskih tkivih.
Osnovni podatki sofinanciranja so dostopni na spletni strani. Povezava na SICRIS.
Faze projekta in opis njihove realizacije
1. Faza
2. Faza
3. Faza