Izboljšanje imunoterapije raka slinavke z zaviranjem katepsinov
Oznaka in naziv projekta
J3-60067 Izboljšanje imunoterapije raka slinavke z zaviranjem katepsinov
J3-60067 Cathepsin Targeted Immunotherapy for Pancreatic Cancer Treatment -CATIMMPACT
Logotipi ARIS in drugih sofinancerjev
Projektna skupina
Vodja projekta: dr. Milica Perišić Nanut
Sodelujoče raziskovalne organizacije: Povezava na SICRIS
Sestava projektne skupine: Povezava na SICRIS
Vsebinski opis projekta
Rak trebušne slinavke (PC) je izjemno smrtonosna bolezen z omejenimi možnostmi zdravljenja, kjer uspeh imunoterapije pogosto preprečuje imunosupresivno, desmoplastično tumorsko mikrookolje z rakavimi celicami, rakavimi matičnimi celicami, rakom povezanimi fibroblasti in zaviralnimi imunskimi populacijami.V projektu bomo ciljali CTSL2 (katepsin V), katerega povečano izražanje je povezano s slabšim izidom bolezni, in je hkrati ključna aktivacijska molekula za cistatin F – negativni regulator citotoksičnosti NK celic. Z uporabo že razvitega močnega zaviralca CTSL2/katepsina V bomo sočasno zavirali proliferacijo tumorskih celic ter razbremenili imunosupresijo NK celic (prek zmanjšane aktivacije cistatina F), nato pa pristop optimizirali tudi v kombinaciji s kemoterapijo in v naprednih 3D/ex vivo modelih za razvoj učinkovitejše kombinirane NK-terapije in identifikacijo prediktivnih označevalcev odziva.
Osnovni podatki sofinanciranja so dostopni na spletni strani SICRIS.
Faze projekta in opis njihove realizacije
1. Faza -Klinična in biološka opredelitev tarče: okarakterizirali bomo tumorsko mikrookolje v tkivu bolnikov s PC ter analizirali klinično povezavo med izražanjem CTSL2 in preživetjem bolnikov, vključno z mehanizmi imunosupresije, povezanimi z aktivacijo cistatina F.
2. Faza-Vzpostavitev večceličnih modelov in in vitro validacija: vzpostavili bomo primarni večcelični model PC (izolacija primarnih tumorskih celic in CAF) ter v kokulturah testirali učinke zaviranja CTSL2 in modulacije cistatina F na proliferacijo/viabilnost tumorskih populacij (vključno s CSC), fenotip CAF ter citotoksičnost NK celic, z analizami s pretočno citometrijo ali konfokalno mikroskopijo.
3. Faza-Optimizacija kombinacij in preverjanje na naprednih modelih: ovrednotili bomo učinke zaviranja CTSL2 v kombinaciji z izbrano kemoterapijo (gemcitabin, paklitaksel, oksaliplatin) ter izbrali najučinkovitejšo kombinacijo.Najobetavnejše pristope bomo preverili na naprednih ex vivo 3D modelih (organoidi bolnikov) v mikrofluidnem sistemu, ki ohranja heterogenost tumorja in specifično mikroarhitekturo .